清道光4年（1824）鹿港海防同知鄧傳安倡議興建書院，泉廈八郊商紳捐資響應，至道光7年（1827）完成書院的建築。名為「文開書院」，係為紀念明末儒者沈光文，沈光文，字「文開」，於荷治時期至臺灣從事教育工作，被譽為「開臺文化之父」。 鹿港文開書院共孕育多位舉人、進士，開啟鹿港文風的輝煌時期。日治時期，北白川宮能久親王曾率軍駐紮書院。昭和18年（1943）日人將文開書院改為「北白川宮能久親王紀念館」。龍邊廂廊內有二塊的碑記，分別為臺灣總督長谷川所書「北白川宮能久親王御遺跡鹿港軍情御視察之所」碑及臺中州知事森田俊界所題「北白川宮能久親王視察鹿港遺跡紀念」碑。 民國64年（1975）12月9日書院遭到回祿之災，正殿及後殿受損，並波及文昌祠，使書院一度荒廢。民國74年（1985）經指定為第三級古蹟，由漢光建築師事務所主持修復，恢復文開書院的建築風貌。民國88年（1999）九二一地震，文開書院再度受損，歷經數年的重修，於民國94年（2005）8月完成修復。